對于樓蘭城的消失，最盛行的說法是由絲綢之路的變遷造成。兩晉之后，絲綢之路改走北道，中原在樓蘭的駐兵和屯田事業也從此向北轉移，所以，在這種情況下，樓蘭古城便慢慢被廢棄，最終銷聲匿跡。

也有人認為是戰爭摧毀了樓蘭城。作為重地，歷史上匈奴、吐蕃、月氏等國都曾統治樓蘭。在樓蘭城周邊的多處墓地可以看出，在同一區域同一時期的墓地葬有不同的人種。有可能是樓蘭被占領后，占領者實行了屠城，然后撤離，樓蘭因此慢慢被風沙湮沒。

還有兩種針鋒相對的猜測，一為樓蘭毀于干旱，一為樓蘭毀于洪水。持前種觀點的人認為，樓蘭為絲綢之路的必經之地，漢、匈奴及其他游牧國家，經常在樓蘭國土上挑起戰爭，使水利設施和植被受到嚴重破壞，公元3世紀后，流入羅布泊的塔里木河下游河床被風沙淤塞。據《水經注》記載，東漢以后，樓蘭嚴重缺水。敦煌的索勒率兵1000人來到樓蘭，又召集鄯善、焉耆、龜茲三國兵士3000人，不分晝夜橫斷注濱河引水進入樓蘭緩解了樓蘭缺水困境。但在此之后，盡管樓蘭人為疏浚河道作出了最大限度的努力和嘗試，但樓蘭古城最終還是斷水了。水資源的缺乏使得人們的衛生狀況惡化，抵抗力減弱，于是瘟疫爆發，樓蘭古城居民為了生存只得棄城出走，留下死城一座。在肆虐的沙漠風暴中，樓蘭終于被沙丘湮沒了。這種說法的依據是，國內外探險者在樓蘭古城的廢墟中不僅找到了大量珍貴的文獻，還有各種財物，看來樓蘭古城是突然間被廢棄的，但是這里卻沒有戰爭的痕跡。也許，只有瘟疫才能造成十室九空的景象，才能讓人不顧一切地逃離。

與此相對的猜測是樓蘭古城毀于洪水。有人認為，在1600年前羅布泊洼地及其周邊有大面積的森林，種類繁多的植被，飛禽猛獸出沒于此，生態環境與現在相差極大。這一時期，塔里木河、孔雀河等河流水源充足，孔雀河與樓蘭古城平行且只有22公里左右，若是樓蘭城缺水，完全可以引孔雀河水入城。樓蘭古城消失的真正原因是，樓蘭處于絲綢之路的要沖，為兵家必爭之地。戰爭導致大片森林被砍伐，同時因地理位置優越，人口的增加使屯田開荒需要大量燒荒，手工作坊、民用炊火都要砍伐大量的林木。過度的采伐使自然環境遭到嚴重的破壞，致使水土流失淤積河道、湖泊，河床抬高、湖深淤淺。而樓蘭古城建在高地平臺上部，城外被水環繞。樓蘭城的毀滅可能是當時某一段時期里羅布泊抬升湖水，導致水位上漲，向西蔓延樓蘭城，同時樓蘭城及周邊地殼下沉，孔雀河與塔里木河等河流下游注入到樓蘭城致使樓蘭古城毀滅。

不管是何種原因導致繁華一時的樓蘭古城成為沙漠中的廢墟，不可逆轉的現實是，輝煌的樓蘭古城永遠地從歷史舞臺上消失了。漫漫黃沙遮蓋了昔日綠洲上的城市，人們只能從那殘存的遺跡中，追憶那流傳千古不絕于世的神奇傳說，魂牽夢縈那沉睡千年的驚世容顏……